Kaşıntıyı ateşleyen moleküler bujinin belirlenmesi
Araştırmacılar farelerin derisini maruz bıraktı S. aureus. Hayvanlarda birkaç gün içinde şiddetli kaşıntı gelişti ve tekrarlanan kaşıma, orijinal maruz kalma bölgesinin ötesine yayılan cilt hasarının kötüleşmesine neden oldu.
Ayrıca maruz kalan fareler S. aureus Tipik olarak kaşıntıya neden olmayan zararsız uyaranlara karşı aşırı duyarlı hale geldi. Maruz kalan farelerin, hafif bir dokunuşa tepki olarak anormal kaşıntı geliştirme olasılığı, maruz kalmayan farelere göre daha fazlaydı.
Alloknezi adı verilen bu hiperaktif yanıt, kalıcı kaşıntıyla karakterize kronik cilt rahatsızlıkları olan hastalarda yaygındır. Ancak altta yatan herhangi bir rahatsızlığı olmayan kişilerde de meydana gelebilir; yünlü bir kazaktan alabileceğiniz kaşınma hissini düşünün.
Bakterinin kaşıntıyı nasıl tetiklediğini belirlemek için araştırmacılar, bakterinin birden fazla değiştirilmiş versiyonunu test etti. S. aureus Böceğin moleküler yapısının belirli parçalarından yoksun olacak şekilde tasarlanmış mikrop. Ekip, bu mikrobun ciltle teması halinde salgıladığı bilinen 10 enzime odaklandı. Araştırmacılar dokuz şüpheliyi birbiri ardına elediler; bu, proteaz V8 adı verilen bakteriyel bir enzimin farelerde kaşıntıyı başlatmaktan tek başına sorumlu olduğunu gösterdi. Atopik dermatitli hastalardan alınan insan derisi örneklerinde de daha fazla S. aureus ve sağlıklı cilt örneklerinden daha yüksek V8 seviyeleri.
Analizler, V8’in, omurilikten kaynaklanan ve deriden beyne çeşitli sinyalleri (dokunma, ısı, ağrı, kaşıntı) taşıyan cilt nöronlarında bulunan PAR1 adlı bir proteini aktive ederek kaşıntıyı tetiklediğini gösterdi. Normalde PAR1 hareketsiz halde bulunur ancak V8 de dahil olmak üzere belirli enzimlerle temas ettiğinde aktif hale gelir. Araştırma, V8’in PAR1 proteininin bir ucunu kesip onu uyandırdığını gösterdi. Farelerde yapılan deneyler, PAR1’in etkinleştirildikten sonra beynin sonunda kaşıntı olarak algılayacağı bir sinyali başlattığını gösterdi. Araştırmacılar deneyleri insan nöronlarını içeren laboratuvar kaplarında tekrarladığında V8’e de yanıt verdiler.
Araştırmacılar, PAR1’i bloke eden, halihazırda onaylanmış pıhtılaşma önleyici ilacın kaşıntıyı durdurup durdurmayacağını görmek istediler. O yaptı.
İlginç bir şekilde, deneyler, cilt alerjilerinde rol oynayan ve klasik olarak kaşıntıya neden olduğu bilinen çeşitli bağışıklık hücrelerinin (mast hücreleri ve bazofiller) bakteriyel maruziyet sonrasında kaşıntıya yol açmadığını gösterdi. Alerjik reaksiyonlar sırasında aktive olan ve cilt hastalıklarında ve hatta bazı nörolojik bozukluklarda da yükseldiği bilinen interlökinler veya beyaz hücreler adı verilen inflamatuar kimyasallar da aynı etkiyi göstermedi.
Deng, “Çalışmaya başladığımızda kaşıntının iltihaptan mı kaynaklandığı belli değildi” dedi. “Bu şeylerin birbirinden ayrılabileceğini, mikrobun kaşınmaya neden olması için mutlaka iltihap olması gerekmediğini, ancak kaşıntının ciltteki iltihabı şiddetlendirdiğini gösteriyoruz.”
Kaşıntı-kaşıma döngüsünün kesilmesi
Çünkü PAR1 — tarafından aktive edilen protein S. aureus – kanın pıhtılaşmasında rol oynadığından, araştırmacılar, PAR1’i bloke eden, halihazırda onaylanmış pıhtılaşma önleyici ilacın kaşıntıyı durdurup durdurmayacağını görmek istediler. O yaptı.
Cildi maruz kalan kaşıntılı fareler S. aureus ilaçla tedavi edildiğinde hızlı bir iyileşme yaşadı. Kaşınmanın neden olduğu cilt hasarı gibi, kaşıma istekleri de önemli ölçüde azaldı.
Üstelik, PAR1 blokerleriyle tedavi edildikten sonra fareler, zararsız uyaranlara yanıt olarak artık anormal kaşıntı yaşamadı.
PAR1 engelleyici zaten insanlarda kan pıhtılarını önlemek için kullanılıyor ve kaşıntı önleyici ilaç olarak yeniden kullanılabilir. Örneğin araştırmacılar, ilacın içindeki aktif maddenin kaşıntı önleyici topikal kremlerin temelini oluşturabileceğini belirtti.
Araştırmacıların gelecekteki çalışmalarda keşfetmeyi planladıkları acil soru, bunun dışında başka mikropların olup olmadığıdır. S. aureus kaşıntıyı tetikleyebilir.
Chiu, “Mantarlar, virüsler ve bakteriler de dahil olmak üzere birçok mikrobun kaşıntıya eşlik ettiğini biliyoruz ancak kaşıntıya nasıl neden oldukları belli değil” dedi.
Bunun ötesinde, bulgular daha geniş bir soruyu gündeme getiriyor: Bir mikrop neden kaşıntıya neden olur? Evrimsel olarak konuşursak, bakteri için ne var?
Araştırmacıların söylediğine göre bir olasılık, patojenlerin kaşıntıyı ve diğer sinirsel refleksleri kendi yararlarına ele geçirebilmesidir. Örneğin önceki araştırmalar, tüberküloz bakterisinin vagal nöronları doğrudan aktive ederek öksürüğe neden olduğunu ve bunun da bir konakçıdan diğerine daha kolay yayılmasını sağlayabileceğini göstermişti.
Deng, “Bu noktada bu bir spekülasyon, ancak kaşıntı-kaşıma döngüsü mikroplara fayda sağlayabilir ve bunların uzak vücut bölgelerine ve enfekte olmayan konakçılara yayılmasını sağlayabilir” dedi. “Neden kaşınıyor ve kaşınıyoruz? Bize mi faydası oluyor yoksa mikroplara mı? Bu gelecekte takip edebileceğimiz bir şey.”
Ek yazarlar arasında Flavia Costa, Kimbria J. Blake, Samantha Choi, Arundhasa Chandrabalan, Muhammad Saad Yousuf, Stephanie Shiers, Daniel Dubreuil, Daniela Vega-Mendoza, Corinne Rolland, Celine Deraison, Tiphaine Voisin, Michelle D. Bagood, Lucia Wesemann, Abigail yer alıyor. M. Frey, Joseph S. Palumbo, Brian J. Wainger, Richard L. Gallo, Juan-Manuel Leyva-Castillo, Nathalie Vergnolle, Theodore J. Price, Rithwik Ramachandran ve Alexander R. Horswill.
Açıklama: Chiu, GSK Pharmaceuticals’ın bilimsel danışma kurulunda görev yapmaktadır. Bu bulgulara dayanarak bazı ortak yazarların mucit olarak listelendiği 63/438,668 seri numaralı geçici patent başvurusu yapıldı.
Çalışma Ulusal Sağlık Enstitüleri tarafından finanse edildi (bağışlar R01AI168005, R01AI153185, R01NS065926, R01NS102161, R01NS111929, R37AI052453, R01AR076082, U01AI152038, UM1AI151958, R01AI153) 185, R01JL160582, F32AI172080, T32AI049928, 1R21AG075419), Gıda Alerjisi Bilimi Girişimi (FASI), Burroughs Wellcome Fund, Drako Family Fund, Jackson-Wijaya Research Fund, Kanada Sağlık Araştırma Enstitüleri (CIHR) (hibeler 376560 ve 469411) ve ANR-PARCURE (PRCE-CE18, 2020).
Araştırmacılar farelerin derisini maruz bıraktı S. aureus. Hayvanlarda birkaç gün içinde şiddetli kaşıntı gelişti ve tekrarlanan kaşıma, orijinal maruz kalma bölgesinin ötesine yayılan cilt hasarının kötüleşmesine neden oldu.
Ayrıca maruz kalan fareler S. aureus Tipik olarak kaşıntıya neden olmayan zararsız uyaranlara karşı aşırı duyarlı hale geldi. Maruz kalan farelerin, hafif bir dokunuşa tepki olarak anormal kaşıntı geliştirme olasılığı, maruz kalmayan farelere göre daha fazlaydı.
Alloknezi adı verilen bu hiperaktif yanıt, kalıcı kaşıntıyla karakterize kronik cilt rahatsızlıkları olan hastalarda yaygındır. Ancak altta yatan herhangi bir rahatsızlığı olmayan kişilerde de meydana gelebilir; yünlü bir kazaktan alabileceğiniz kaşınma hissini düşünün.
Bakterinin kaşıntıyı nasıl tetiklediğini belirlemek için araştırmacılar, bakterinin birden fazla değiştirilmiş versiyonunu test etti. S. aureus Böceğin moleküler yapısının belirli parçalarından yoksun olacak şekilde tasarlanmış mikrop. Ekip, bu mikrobun ciltle teması halinde salgıladığı bilinen 10 enzime odaklandı. Araştırmacılar dokuz şüpheliyi birbiri ardına elediler; bu, proteaz V8 adı verilen bakteriyel bir enzimin farelerde kaşıntıyı başlatmaktan tek başına sorumlu olduğunu gösterdi. Atopik dermatitli hastalardan alınan insan derisi örneklerinde de daha fazla S. aureus ve sağlıklı cilt örneklerinden daha yüksek V8 seviyeleri.
Analizler, V8’in, omurilikten kaynaklanan ve deriden beyne çeşitli sinyalleri (dokunma, ısı, ağrı, kaşıntı) taşıyan cilt nöronlarında bulunan PAR1 adlı bir proteini aktive ederek kaşıntıyı tetiklediğini gösterdi. Normalde PAR1 hareketsiz halde bulunur ancak V8 de dahil olmak üzere belirli enzimlerle temas ettiğinde aktif hale gelir. Araştırma, V8’in PAR1 proteininin bir ucunu kesip onu uyandırdığını gösterdi. Farelerde yapılan deneyler, PAR1’in etkinleştirildikten sonra beynin sonunda kaşıntı olarak algılayacağı bir sinyali başlattığını gösterdi. Araştırmacılar deneyleri insan nöronlarını içeren laboratuvar kaplarında tekrarladığında V8’e de yanıt verdiler.
Araştırmacılar, PAR1’i bloke eden, halihazırda onaylanmış pıhtılaşma önleyici ilacın kaşıntıyı durdurup durdurmayacağını görmek istediler. O yaptı.
İlginç bir şekilde, deneyler, cilt alerjilerinde rol oynayan ve klasik olarak kaşıntıya neden olduğu bilinen çeşitli bağışıklık hücrelerinin (mast hücreleri ve bazofiller) bakteriyel maruziyet sonrasında kaşıntıya yol açmadığını gösterdi. Alerjik reaksiyonlar sırasında aktive olan ve cilt hastalıklarında ve hatta bazı nörolojik bozukluklarda da yükseldiği bilinen interlökinler veya beyaz hücreler adı verilen inflamatuar kimyasallar da aynı etkiyi göstermedi.
Deng, “Çalışmaya başladığımızda kaşıntının iltihaptan mı kaynaklandığı belli değildi” dedi. “Bu şeylerin birbirinden ayrılabileceğini, mikrobun kaşınmaya neden olması için mutlaka iltihap olması gerekmediğini, ancak kaşıntının ciltteki iltihabı şiddetlendirdiğini gösteriyoruz.”
Kaşıntı-kaşıma döngüsünün kesilmesi
Çünkü PAR1 — tarafından aktive edilen protein S. aureus – kanın pıhtılaşmasında rol oynadığından, araştırmacılar, PAR1’i bloke eden, halihazırda onaylanmış pıhtılaşma önleyici ilacın kaşıntıyı durdurup durdurmayacağını görmek istediler. O yaptı.
Cildi maruz kalan kaşıntılı fareler S. aureus ilaçla tedavi edildiğinde hızlı bir iyileşme yaşadı. Kaşınmanın neden olduğu cilt hasarı gibi, kaşıma istekleri de önemli ölçüde azaldı.
Üstelik, PAR1 blokerleriyle tedavi edildikten sonra fareler, zararsız uyaranlara yanıt olarak artık anormal kaşıntı yaşamadı.
PAR1 engelleyici zaten insanlarda kan pıhtılarını önlemek için kullanılıyor ve kaşıntı önleyici ilaç olarak yeniden kullanılabilir. Örneğin araştırmacılar, ilacın içindeki aktif maddenin kaşıntı önleyici topikal kremlerin temelini oluşturabileceğini belirtti.
Araştırmacıların gelecekteki çalışmalarda keşfetmeyi planladıkları acil soru, bunun dışında başka mikropların olup olmadığıdır. S. aureus kaşıntıyı tetikleyebilir.
Chiu, “Mantarlar, virüsler ve bakteriler de dahil olmak üzere birçok mikrobun kaşıntıya eşlik ettiğini biliyoruz ancak kaşıntıya nasıl neden oldukları belli değil” dedi.
Bunun ötesinde, bulgular daha geniş bir soruyu gündeme getiriyor: Bir mikrop neden kaşıntıya neden olur? Evrimsel olarak konuşursak, bakteri için ne var?
Araştırmacıların söylediğine göre bir olasılık, patojenlerin kaşıntıyı ve diğer sinirsel refleksleri kendi yararlarına ele geçirebilmesidir. Örneğin önceki araştırmalar, tüberküloz bakterisinin vagal nöronları doğrudan aktive ederek öksürüğe neden olduğunu ve bunun da bir konakçıdan diğerine daha kolay yayılmasını sağlayabileceğini göstermişti.
Deng, “Bu noktada bu bir spekülasyon, ancak kaşıntı-kaşıma döngüsü mikroplara fayda sağlayabilir ve bunların uzak vücut bölgelerine ve enfekte olmayan konakçılara yayılmasını sağlayabilir” dedi. “Neden kaşınıyor ve kaşınıyoruz? Bize mi faydası oluyor yoksa mikroplara mı? Bu gelecekte takip edebileceğimiz bir şey.”
Ek yazarlar arasında Flavia Costa, Kimbria J. Blake, Samantha Choi, Arundhasa Chandrabalan, Muhammad Saad Yousuf, Stephanie Shiers, Daniel Dubreuil, Daniela Vega-Mendoza, Corinne Rolland, Celine Deraison, Tiphaine Voisin, Michelle D. Bagood, Lucia Wesemann, Abigail yer alıyor. M. Frey, Joseph S. Palumbo, Brian J. Wainger, Richard L. Gallo, Juan-Manuel Leyva-Castillo, Nathalie Vergnolle, Theodore J. Price, Rithwik Ramachandran ve Alexander R. Horswill.
Açıklama: Chiu, GSK Pharmaceuticals’ın bilimsel danışma kurulunda görev yapmaktadır. Bu bulgulara dayanarak bazı ortak yazarların mucit olarak listelendiği 63/438,668 seri numaralı geçici patent başvurusu yapıldı.
Çalışma Ulusal Sağlık Enstitüleri tarafından finanse edildi (bağışlar R01AI168005, R01AI153185, R01NS065926, R01NS102161, R01NS111929, R37AI052453, R01AR076082, U01AI152038, UM1AI151958, R01AI153) 185, R01JL160582, F32AI172080, T32AI049928, 1R21AG075419), Gıda Alerjisi Bilimi Girişimi (FASI), Burroughs Wellcome Fund, Drako Family Fund, Jackson-Wijaya Research Fund, Kanada Sağlık Araştırma Enstitüleri (CIHR) (hibeler 376560 ve 469411) ve ANR-PARCURE (PRCE-CE18, 2020).