Yaşlanmanın, hücrelerin, dokuların ve organların normal işleyişine kademeli olarak müdahale eden DNA’da biriken mutasyonlar yoluyla meydana geldiğine uzun süredir inanılmaktadır. Ocak ayında Sağlık araştırmacıları, DNA’yı farklı dokulara özgü şekillerde açıp kapatan bir molekül grubu olan epigenomu değiştirerek laboratuvar farelerinde saati geri döndürdüklerini bildirdiler. Epigenomun değiştirilmesi DNA’nın kendisinden daha kolay olduğu için, bulgu, yaşlandıkça insidansı artan Alzheimer, diyabet, kardiyovasküler hastalık ve kanser gibi hastalıklarla savaşmak için vücudu sıfırlayabilme olasılığını artırıyor. Gazete, Sağlık Tıp Okulu Paul F. Glenn Yaşlanma Araştırmaları Biyoloji Merkezi direktörü Genetik Profesörü David Sinclair ve doktora sonrası araştırmacı Jae-Hyun Yang ile çalışma ve bunun insan sağlığı ve yaşam süresi üzerindeki etkileri hakkında konuştu.
GAZETE: David, 150 yaşına kadar yaşayan ilk kişinin doğduğuna inandığını söyledin. Bu çalışma bunu değiştirir mi ve 150 yaşına kadar yaşayacak pek çok insan doğmuş olabilir mi?
SINCLAIR: Son 20 yılda, en azından hayvanlarda yaşlanma sürecini geciktirdiği tespit edilen birkaç molekül ve insanlarda bulunan potansiyel olarak birkaç ilaç bulundu. Bu, 150’ye ulaşabilecek birinin çoktan doğmuş olduğu konusunda beni iyimser yaptı. Bu makalede, vücudun yaşını yüzde 50’ye kadar sıfırlamanın mümkün olduğunu gösteriyoruz. Ve yaşlanmayı sadece yavaşlatmakla kalmayıp tersine çevirebildiğinizde, o zaman tüm bahisler iptal olur. Artık gözü birçok kez sıfırlayabileceğinizi ve eski farelerde görüşü geri getirebileceğinizi biliyoruz — bu bizim Nature 2020 kapak makalemizdi. Bu yazıda, aynı teknolojiyi kullanarak diğer dokularda da yaşlanmayı tersine çevirebileceğimizi gösteriyoruz. Bu nedenle, vücudun yaşını birkaç kez sıfırlayabilirseniz, bir üst sınır belirlemenin tehlikeli olacağını düşünüyorum.
“Vücudun yaşını sıfırladığımızda, Alzheimer ve kardiyovasküler hastalık gibi hastalıkların ortadan kalkma olasılığını araştırıyoruz.”
— David Sinclair
GAZETE: Bu araştırma, yaşlanmanın DNA mutasyonlarından kaynaklandığı anlayışına ek olarak, epigenomun bozulmasından da kaynaklandığını gösteriyor. Epigenomun ne olduğunu ve bunun yaşlanma alanı için potansiyel olarak iyi bir haber olup olmadığını kısaca açıklayabilir misiniz?
SINCLAIR: Eski fikir, mutasyonların yaşlanmayı tetiklediğidir ve eğer bu doğruysa, yaşı tersine çevirme sorunu, mutasyonları düzeltmenin çok zor olmasıdır. Yaşlanmayı tersine çevirmek için vücuttaki trilyonlarca tanesini onarmanız gerekir. Bunun yerine, genetik bilgiden çok epigenetik bilgi kaybından kaynaklandığını düşünüyoruz ki bu harika bir haber çünkü her hücrede epigenetik bilginin yedek bir kopyası olduğunu da keşfettik. Böylece, eski bir bilgisayara sahip olmaya benzer bir donanım sorunu olarak yaşlanmak yerine, bunun bir yazılım sorunu olduğunu keşfediyoruz ve eski bir bilgisayarın yazılımını yeniden başlatabilir ve yeniden yeni gibi çalışmasını sağlayabilirsiniz.
GAZETE: Ve epigenom temelde DNA’ya ne yapması gerektiğini söyleyen moleküller mi?
SINCLAIR: Bu doğru.
GAZETE: Hangi yaklaşımlar epigenomu etkileyebilir?
SINCLAIR: Körlüğü tedavi etmek için vücudun yaşını sıfırlamak için geliştirme aşamasında olan bir ilacımız var – şu anda insan olmayan primatlarda. Bu makalede ve maymunlarda kullandığımız teknolojinin aynısının vücudun herhangi bir bölümünün yaşını sıfırlamak için kullanılabileceğini düşünüyoruz. Uygulamalar hayal edebileceğiniz kadar geniş – hatta farelerin yeniden öğrenmesine izin veriyor gibi görünen beyni sıfırlıyor. Vücudun yaşını sıfırladığımızda, Alzheimer ve kardiyovasküler hastalık gibi hastalıkların ortadan kalkma olasılığını araştırıyoruz. Bu, gezegenin başlıca hastalıklarını tedavi etmenin yeni bir yolu olacaktır.
GAZETE: Kullandığınız üç genin, Oct4, Sox2 ve Klf4’ün insanlarda bir tedavi olma olasılığı var mı? Kanseri teşvik ettikleri ve başka yan etkileri olduğu konusunda endişeler var mı?
SINCLAIR: Kanser de dahil olmak üzere her ilaçla ilgili güvenlik endişeleri vardır. Son dört yılda, güvenliklerini test etmek için fareler ve şimdi de maymunlar üzerinde kapsamlı araştırmalar yürüttük. Emin olmak için daha fazla test yapmamız gerekse de şu ana kadar beni duraksatan herhangi bir uyarı işareti yok. Ama şimdiye kadar ne kadar güvenli olduğuna şaşırdım.
GAZETE: Bu çalışma 13 yıl sürdü. Bir atılım anı var mıydı yoksa bu noktaya gelmek her yıl daha mı zorlayıcıydı?
SINCLAIR: Kesinlikle bir eziyetti. On yılı aşkın süredir yayınlanmayan bir araştırmaya odaklanmak çok zordu. Jae sebat ettiği için büyük bir övgüyü hak ediyor. Evreka anı – bir eureka anı – fareleri tasarladığımız ve ardından epigenomlarını bozduğumuz ve birkaç ay içinde farelerin yaşlı görünmeye başladığı zamandı. Bana o farelerin bir fotoğrafını gönderen bir kişi, “Aman Tanrım, burada hasta bir faremiz var” dedi. Ben de, “Bu hasta bir fare değil; bu eski bir fare.” Bu, Jae’nin bu farelerde neler olup bittiğini ve gerçekten yaşlı olup olmadıklarını anlama yolculuğunun başlangıcıydı.
GAZETE: Jae, seni bunda tutan ne?
YANG: Her zaman bunun işe yarayacağına inandım, ancak farenin fenotipini gördüğümde – gerçekten eski bir fareye benziyor – bu fareyi neyin eski yaptığını bulmak istedim. Emin olmak için tüm dokuları fizyolojik ve moleküler değişiklikler açısından analiz ettim. Bir başka şaşırtıcı an da, bu fenotipler epigenetik değişiklikler tarafından yönlendirildiği için, OSK’yi (Oct4, Sox2 ve Klf4) ifade ederek bazılarını gerçekten tersine çevirebileceğimizi bulduğumuz zamandı.
GAZETE: Bunu yapmak için dört Yamanaka faktöründen üçünü kullandınız. Dördü de farklılaşmış hücrelerin saatlerini sıfırlamasını ve kök hücrelere dönmesini sağlar. Sadece üç tanesini kullanmak, onların geri dönüş yolunun sadece bir kısmına gitmelerini ve embriyonik bir aşamaya sıfırlanmalarını engellemelerini nasıl sağlıyor?
SINCLAIR: Başladığımızda pek çok farklı gen kombinasyonu yaptık ve bu üç gen kombinasyonu gerçekten iyi çalışıyor. Embriyonik hücreler yapacak kadar güçlü değil – yaklaşık yüzde 50 ila 75 geri dönüşte duruyor – bir engel var. Bu engelin ne olduğunu anlamıyoruz ama kesinlikle var. Ve tatlı bir nokta var. Hücreler başlar ve herhangi bir kimlikleri yoktur. Onlar döllenmiş bir yumurta. Daha sonra doku ve organlara dönüşürken bu kimliğe sahip olurlar. Ancak zamanla, bu makale yaşlandıkça bu kimliği tekrar kaybettiğinizi gösteriyor. Üç Yamanaka faktörü sizi o kimlik durumuna geri getirir, ancak çok ileri giderek ve kök hücreler haline gelerek onu kaybettiğiniz yere değil.
“Bu teknolojiler şu anda gelişiyor ve geliştirme hızı gittikçe artıyor. Bu yüzden insanların 150 yaşına kadar yaşamasının çok uzak olduğunu düşünmüyorum.”
— Jae Hyun Yang
GAZETE: Bulgularınız ile egzersiz ve kalori kısıtlaması gibi yaşlanmayı geciktirdiği bilinen ve aynı zamanda epigenetik etkileri olan şeyler arasındaki ilişki nedir? Aynı buzdağının ipuçlarını mı görüyoruz yoksa bu etkiler çok mu farklı?
SINCLAIR: Aynı sürecin tezahürleridir. Aslında 2003’te – maya üzerine bir Nature makalesi – çevrenin epigenomun denetleyicileri olan uzun ömür zincirleri, sirtuinler aracılığıyla yaşlanmayla bağlantılı olduğunu gösterdik. Mayada bunu biliyorduk. Şimdi memelilerde, çekirdekte epigenomik stabilitenin yanı sıra DNA onarımına yardımcı olan üç sirtuin olduğunu biliyoruz. Ve egzersiz yaptığınızda, günde üç öğün yemek yemediğinizde – oruç tutarsınız – ve yüksek sıcaklıklara ve düşük sıcaklıklara sahip olsanız bile, bu sirtuinleri daha aktif olmaya teşvik eder. Ve bunun epigenomu dengeleyebileceğini biliyoruz.
YANG: OSK dışında epigenomu manipüle etmenin birçok yolu vardır. David’in bahsettiği gibi sıcaklık olabilir, mekanik stres olabilir, ilaçlar olabilir. İnsanlar, özellikle kanser tedavisi için, epigenomu modüle etmek için zaten birçok ilaç kullanıyor. Yani vücudumuzdaki hücreleri gençleştirmek için kullanabileceğimiz birçok başka yöntem var.
GAZETE: Hala yaşlanmayı kaçınılmaz olarak görüyor musunuz?
YANG: Bence kaçınılmaz. Entropi her zaman kazanır. Bu bir fizik kanunu. Bir noktada ölmeliyiz ama çok erken olmamalı. Bu teknolojiler artık gelişiyor ve geliştirme hızı gittikçe artıyor. Bu yüzden insanların 150 yaşına kadar yaşamasının çok uzak olduğunu düşünmüyorum.
GAZETE: Bir sonraki adım nedir? İnsan olmayan primatlar üzerinde deneylere başladınız. Burası klinikten ne kadar uzakta?
SINCLAIR: Prim çalışmalarında işler umut verici görünüyor. Eğer bunlar başarılı olursa, o zaman ilk insanlar, çalışmalar bittikten sadece birkaç yıl sonra tedavi edilecek. Bu işe yarayacağı anlamına mı geliyor? Hayır. Ama bir maymunda körlüğü iyileştirmeye çalışıyorsa, bir hastada da işe yarayacağı konusunda iyimserim. Ve önümüzdeki birkaç yıl içinde başarılı olamazsak, birileri olacak çünkü Nature makalemiz 2020’de çıktığından beri yaşlanan ilaç geliştirmeye yaklaşık 5 milyar dolar yatırım yapıldı. Şu anda bunun üzerinde çalışan birçok şirket var. Yani, biz ön planda olsak da, önce biz başarılı olamazsak, başarması gereken birçok kişi var.
GAZETE: Herhangi bir nihai düşünce var mı?
SINCLAIR: Eğer haklıysak, mayadan insana kadar her dokuda ve görünüşe göre her türde yaşlanmanın evrensel bir nedeni vardır ve kalp hastalığı, diyabet ve Alzheimer gibi hastalıklar bunun belirtileridir. Yaşlanma sürecini yavaşlatabilir veya tersine çevirebilirsek, bu, bu hastalıkları tedavi etmenin radikal ve yeni bir yolu olacaktır. Aynı kalp hastalığı tedavisi Alzheimer ve diyabeti de tedavi edebilir ve sizi daha genç gösterebilir. Bu heyecan verici bir zaman. Genel olarak hastalıkları tedavi etmek için yeni bir yaklaşıma tanık olabiliriz.
Günlük Gazete
En son Sağlık haberlerini almak için günlük e-postalara kaydolun.
GAZETE: David, 150 yaşına kadar yaşayan ilk kişinin doğduğuna inandığını söyledin. Bu çalışma bunu değiştirir mi ve 150 yaşına kadar yaşayacak pek çok insan doğmuş olabilir mi?
SINCLAIR: Son 20 yılda, en azından hayvanlarda yaşlanma sürecini geciktirdiği tespit edilen birkaç molekül ve insanlarda bulunan potansiyel olarak birkaç ilaç bulundu. Bu, 150’ye ulaşabilecek birinin çoktan doğmuş olduğu konusunda beni iyimser yaptı. Bu makalede, vücudun yaşını yüzde 50’ye kadar sıfırlamanın mümkün olduğunu gösteriyoruz. Ve yaşlanmayı sadece yavaşlatmakla kalmayıp tersine çevirebildiğinizde, o zaman tüm bahisler iptal olur. Artık gözü birçok kez sıfırlayabileceğinizi ve eski farelerde görüşü geri getirebileceğinizi biliyoruz — bu bizim Nature 2020 kapak makalemizdi. Bu yazıda, aynı teknolojiyi kullanarak diğer dokularda da yaşlanmayı tersine çevirebileceğimizi gösteriyoruz. Bu nedenle, vücudun yaşını birkaç kez sıfırlayabilirseniz, bir üst sınır belirlemenin tehlikeli olacağını düşünüyorum.
“Vücudun yaşını sıfırladığımızda, Alzheimer ve kardiyovasküler hastalık gibi hastalıkların ortadan kalkma olasılığını araştırıyoruz.”
— David Sinclair
GAZETE: Bu araştırma, yaşlanmanın DNA mutasyonlarından kaynaklandığı anlayışına ek olarak, epigenomun bozulmasından da kaynaklandığını gösteriyor. Epigenomun ne olduğunu ve bunun yaşlanma alanı için potansiyel olarak iyi bir haber olup olmadığını kısaca açıklayabilir misiniz?
SINCLAIR: Eski fikir, mutasyonların yaşlanmayı tetiklediğidir ve eğer bu doğruysa, yaşı tersine çevirme sorunu, mutasyonları düzeltmenin çok zor olmasıdır. Yaşlanmayı tersine çevirmek için vücuttaki trilyonlarca tanesini onarmanız gerekir. Bunun yerine, genetik bilgiden çok epigenetik bilgi kaybından kaynaklandığını düşünüyoruz ki bu harika bir haber çünkü her hücrede epigenetik bilginin yedek bir kopyası olduğunu da keşfettik. Böylece, eski bir bilgisayara sahip olmaya benzer bir donanım sorunu olarak yaşlanmak yerine, bunun bir yazılım sorunu olduğunu keşfediyoruz ve eski bir bilgisayarın yazılımını yeniden başlatabilir ve yeniden yeni gibi çalışmasını sağlayabilirsiniz.
GAZETE: Ve epigenom temelde DNA’ya ne yapması gerektiğini söyleyen moleküller mi?
SINCLAIR: Bu doğru.
GAZETE: Hangi yaklaşımlar epigenomu etkileyebilir?
SINCLAIR: Körlüğü tedavi etmek için vücudun yaşını sıfırlamak için geliştirme aşamasında olan bir ilacımız var – şu anda insan olmayan primatlarda. Bu makalede ve maymunlarda kullandığımız teknolojinin aynısının vücudun herhangi bir bölümünün yaşını sıfırlamak için kullanılabileceğini düşünüyoruz. Uygulamalar hayal edebileceğiniz kadar geniş – hatta farelerin yeniden öğrenmesine izin veriyor gibi görünen beyni sıfırlıyor. Vücudun yaşını sıfırladığımızda, Alzheimer ve kardiyovasküler hastalık gibi hastalıkların ortadan kalkma olasılığını araştırıyoruz. Bu, gezegenin başlıca hastalıklarını tedavi etmenin yeni bir yolu olacaktır.
GAZETE: Kullandığınız üç genin, Oct4, Sox2 ve Klf4’ün insanlarda bir tedavi olma olasılığı var mı? Kanseri teşvik ettikleri ve başka yan etkileri olduğu konusunda endişeler var mı?
SINCLAIR: Kanser de dahil olmak üzere her ilaçla ilgili güvenlik endişeleri vardır. Son dört yılda, güvenliklerini test etmek için fareler ve şimdi de maymunlar üzerinde kapsamlı araştırmalar yürüttük. Emin olmak için daha fazla test yapmamız gerekse de şu ana kadar beni duraksatan herhangi bir uyarı işareti yok. Ama şimdiye kadar ne kadar güvenli olduğuna şaşırdım.
GAZETE: Bu çalışma 13 yıl sürdü. Bir atılım anı var mıydı yoksa bu noktaya gelmek her yıl daha mı zorlayıcıydı?
SINCLAIR: Kesinlikle bir eziyetti. On yılı aşkın süredir yayınlanmayan bir araştırmaya odaklanmak çok zordu. Jae sebat ettiği için büyük bir övgüyü hak ediyor. Evreka anı – bir eureka anı – fareleri tasarladığımız ve ardından epigenomlarını bozduğumuz ve birkaç ay içinde farelerin yaşlı görünmeye başladığı zamandı. Bana o farelerin bir fotoğrafını gönderen bir kişi, “Aman Tanrım, burada hasta bir faremiz var” dedi. Ben de, “Bu hasta bir fare değil; bu eski bir fare.” Bu, Jae’nin bu farelerde neler olup bittiğini ve gerçekten yaşlı olup olmadıklarını anlama yolculuğunun başlangıcıydı.
GAZETE: Jae, seni bunda tutan ne?
YANG: Her zaman bunun işe yarayacağına inandım, ancak farenin fenotipini gördüğümde – gerçekten eski bir fareye benziyor – bu fareyi neyin eski yaptığını bulmak istedim. Emin olmak için tüm dokuları fizyolojik ve moleküler değişiklikler açısından analiz ettim. Bir başka şaşırtıcı an da, bu fenotipler epigenetik değişiklikler tarafından yönlendirildiği için, OSK’yi (Oct4, Sox2 ve Klf4) ifade ederek bazılarını gerçekten tersine çevirebileceğimizi bulduğumuz zamandı.
GAZETE: Bunu yapmak için dört Yamanaka faktöründen üçünü kullandınız. Dördü de farklılaşmış hücrelerin saatlerini sıfırlamasını ve kök hücrelere dönmesini sağlar. Sadece üç tanesini kullanmak, onların geri dönüş yolunun sadece bir kısmına gitmelerini ve embriyonik bir aşamaya sıfırlanmalarını engellemelerini nasıl sağlıyor?
SINCLAIR: Başladığımızda pek çok farklı gen kombinasyonu yaptık ve bu üç gen kombinasyonu gerçekten iyi çalışıyor. Embriyonik hücreler yapacak kadar güçlü değil – yaklaşık yüzde 50 ila 75 geri dönüşte duruyor – bir engel var. Bu engelin ne olduğunu anlamıyoruz ama kesinlikle var. Ve tatlı bir nokta var. Hücreler başlar ve herhangi bir kimlikleri yoktur. Onlar döllenmiş bir yumurta. Daha sonra doku ve organlara dönüşürken bu kimliğe sahip olurlar. Ancak zamanla, bu makale yaşlandıkça bu kimliği tekrar kaybettiğinizi gösteriyor. Üç Yamanaka faktörü sizi o kimlik durumuna geri getirir, ancak çok ileri giderek ve kök hücreler haline gelerek onu kaybettiğiniz yere değil.
“Bu teknolojiler şu anda gelişiyor ve geliştirme hızı gittikçe artıyor. Bu yüzden insanların 150 yaşına kadar yaşamasının çok uzak olduğunu düşünmüyorum.”
— Jae Hyun Yang
GAZETE: Bulgularınız ile egzersiz ve kalori kısıtlaması gibi yaşlanmayı geciktirdiği bilinen ve aynı zamanda epigenetik etkileri olan şeyler arasındaki ilişki nedir? Aynı buzdağının ipuçlarını mı görüyoruz yoksa bu etkiler çok mu farklı?
SINCLAIR: Aynı sürecin tezahürleridir. Aslında 2003’te – maya üzerine bir Nature makalesi – çevrenin epigenomun denetleyicileri olan uzun ömür zincirleri, sirtuinler aracılığıyla yaşlanmayla bağlantılı olduğunu gösterdik. Mayada bunu biliyorduk. Şimdi memelilerde, çekirdekte epigenomik stabilitenin yanı sıra DNA onarımına yardımcı olan üç sirtuin olduğunu biliyoruz. Ve egzersiz yaptığınızda, günde üç öğün yemek yemediğinizde – oruç tutarsınız – ve yüksek sıcaklıklara ve düşük sıcaklıklara sahip olsanız bile, bu sirtuinleri daha aktif olmaya teşvik eder. Ve bunun epigenomu dengeleyebileceğini biliyoruz.
YANG: OSK dışında epigenomu manipüle etmenin birçok yolu vardır. David’in bahsettiği gibi sıcaklık olabilir, mekanik stres olabilir, ilaçlar olabilir. İnsanlar, özellikle kanser tedavisi için, epigenomu modüle etmek için zaten birçok ilaç kullanıyor. Yani vücudumuzdaki hücreleri gençleştirmek için kullanabileceğimiz birçok başka yöntem var.
GAZETE: Hala yaşlanmayı kaçınılmaz olarak görüyor musunuz?
YANG: Bence kaçınılmaz. Entropi her zaman kazanır. Bu bir fizik kanunu. Bir noktada ölmeliyiz ama çok erken olmamalı. Bu teknolojiler artık gelişiyor ve geliştirme hızı gittikçe artıyor. Bu yüzden insanların 150 yaşına kadar yaşamasının çok uzak olduğunu düşünmüyorum.
GAZETE: Bir sonraki adım nedir? İnsan olmayan primatlar üzerinde deneylere başladınız. Burası klinikten ne kadar uzakta?
SINCLAIR: Prim çalışmalarında işler umut verici görünüyor. Eğer bunlar başarılı olursa, o zaman ilk insanlar, çalışmalar bittikten sadece birkaç yıl sonra tedavi edilecek. Bu işe yarayacağı anlamına mı geliyor? Hayır. Ama bir maymunda körlüğü iyileştirmeye çalışıyorsa, bir hastada da işe yarayacağı konusunda iyimserim. Ve önümüzdeki birkaç yıl içinde başarılı olamazsak, birileri olacak çünkü Nature makalemiz 2020’de çıktığından beri yaşlanan ilaç geliştirmeye yaklaşık 5 milyar dolar yatırım yapıldı. Şu anda bunun üzerinde çalışan birçok şirket var. Yani, biz ön planda olsak da, önce biz başarılı olamazsak, başarması gereken birçok kişi var.
GAZETE: Herhangi bir nihai düşünce var mı?
SINCLAIR: Eğer haklıysak, mayadan insana kadar her dokuda ve görünüşe göre her türde yaşlanmanın evrensel bir nedeni vardır ve kalp hastalığı, diyabet ve Alzheimer gibi hastalıklar bunun belirtileridir. Yaşlanma sürecini yavaşlatabilir veya tersine çevirebilirsek, bu, bu hastalıkları tedavi etmenin radikal ve yeni bir yolu olacaktır. Aynı kalp hastalığı tedavisi Alzheimer ve diyabeti de tedavi edebilir ve sizi daha genç gösterebilir. Bu heyecan verici bir zaman. Genel olarak hastalıkları tedavi etmek için yeni bir yaklaşıma tanık olabiliriz.
Günlük Gazete
En son Sağlık haberlerini almak için günlük e-postalara kaydolun.