Alzheimer hastalığı başlangıç yaşı, ortaya çıkışı ve ciddiyeti açısından büyük farklılıklar gösterir. Son zamanlarda SORL1 geni, bu gendeki varyasyonların hem erken hem de geç başlangıçlı Alzheimer ile ilişkilendirilmesi nedeniyle artan ilgi görmüştür. Ancak SORL1 hasarının hastalığa nasıl yol açtığı hakkında çok az şey biliniyor.
Sağlık’a bağlı Brigham ve Kadın Hastanesi’nden araştırmacılar, Alzheimer hastalarından alınan kök hücreleri kullanarak, normal SORL1 fonksiyonu kaybının, Alzheimer’da rol oynadığı bilinen ve sağlıklı bireylerin nöronlarında önemli bir rol oynayan iki anahtar proteinde azalmaya yol açtığını buldu. .
Hücre Raporlarında yayınlanan sonuçlar, özellikle mevcut tedavilere yanıt vermeyen hastalar için Alzheimer hastalığının tedavisi için potansiyel bir strateji önermektedir.
Bu yeni çalışmada araştırmacılar, Alzheimer hastalarındaki doğal genetik değişkenliği inceleyen kök hücre temelli bir yaklaşım kullanarak hastalığa yol açan alternatif yol hakkında fikir sahibi oldular. Araştırmacılar, iki Alzheimer araştırma grubu olan Dini Düzen Çalışmaları ve Acele Hafıza ve Yaşlanma Projesi katılımcılarından elde edilen progenitör kök hücrelerden SORL1 genini çıkarmak için CRISPR teknolojilerini kullandı.
Daha sonra kök hücreleri, SORL1’in çıkarılmasının her hücre tipi üzerindeki etkisini incelemek için dört farklı beyin hücresine farklılaşacak şekilde programladılar. En dramatik etki nöronlarda ve beyindeki “destek” hücrede (astrositler) görüldü. SORL1’den yoksun nöronlar, Alzheimer hastalığının iki önemli proteini olan APOE ve CLU’nun seviyelerinde özellikle belirgin bir azalma gösterdi.
APOE ve CLU olmadan nöronlar, damlacıklar halinde biriken ve nöronların birbirleriyle iletişim kurma yeteneklerini bozabilecek lipitleri gerektiği gibi düzenleyemez. Araştırmacılar, grubun 50 üyesinin beyin dokusundaki SORL1 ekspresyonundaki doğal genetik çeşitliliği inceleyerek laboratuar temelli sonuçlarını doğruladılar ve nöronlardaki düşük SORL1 aktivitesinin bu kişilerde azalan APOE ve CLU ile ilişkili olduğunu bir kez daha buldular.
Tarihsel olarak araştırmacılar, Alzheimer hastalığının üç güçlü genetik etkenini (APP, PSEN1 ve PSEN2) incelediler; bunlar genellikle kalıtsal, erken başlangıçlı Alzheimer’da (65 yaşından önce AD tanısı konur) mutasyona uğrar. Her ne kadar geç başlangıçlı (“sporadik”) Alzheimer hastası birçok insanda genler, yaşam tarzı ve çevre arasındaki daha karmaşık etkileşim hastalığın ortaya çıkışını belirlese de, klinik öncesi modeller ve hücre temelli sistemler Alzheimer hastalığını modellemek için büyük ölçüde bu genlerdeki mutasyonlara dayanır. hastalık. Beyindeki amiloid-beta plaklarının bolluğu da dahil olmak üzere Alzheimer hastalığının temel nörolojik özellikleri de bireyler arasında farklılık göstermektedir.
Ann’den ilgili yazar Tracy Young-Pearse şunları söyledi: “Çalışmamız, SORL1 ile başlayan ve şu anda APOE ile birleştiğini gördüğümüz ‘moleküler yolu’ anlamaya çalışan geniş bir birey koleksiyonundan insan hücreleriyle yapılan ilk çalışmalardan biridir.” Romney Nörolojik Hastalıklar Merkezi. “Araştırmamız Alzheimer hastalığına giden bunları ve diğer moleküler yolları hedef alan müdahaleler geliştirmenin önemine işaret ediyor. AD’deki alt türe özgü farklılıkları ne kadar çok anlarsak, her hastada esas olarak hastalığa neden olan sorunu düzeltmeye çalışmak için akılcı terapötik müdahaleleri o kadar iyi tasarlayabiliriz.”
Araştırmacılar, mikroglia (bağışıklık fonksiyonlarını yerine getiren beyin hücreleri) gibi Alzheimer hastalığına yol açabilecek diğer yolları araştırmaya devam ediyor. Araştırmacılar, Alzheimer hastalığının genel popülasyondaki seyrini yansıtan çalışma modellerini ve tekniklerini kullanarak, Alzheimer hastalığında önemli olan ek biyolojik yolları belirlemeyi umuyorlar.
Buna ek olarak Brigham araştırmacıları, amiloid proteini ile ilgili önemli keşiflerin yapılması da dahil olmak üzere Alzheimer hastalığının moleküler ve genetik temellerinin anlaşılmasında liderlik rolü oynadılar. İki yeni anti-amiloid tedavisi, aducanumab ve lecanemab, sırasıyla ABD Gıda ve İlaç İdaresi’nin hızlandırılmış ve geleneksel onayını almıştır, ancak tüm hastalar bu ilaçlara yanıt vermediğinden diğer tedavi seçeneklerini garanti etmektedir.
Bu çalışma Ulusal Sağlık Enstitüleri (F31AG063399, U01AG072572, U01AG061356, RF1NS117446 ve R01AG055909) tarafından desteklenmiştir.
İlgili
Sağlık’a bağlı Brigham ve Kadın Hastanesi’nden araştırmacılar, Alzheimer hastalarından alınan kök hücreleri kullanarak, normal SORL1 fonksiyonu kaybının, Alzheimer’da rol oynadığı bilinen ve sağlıklı bireylerin nöronlarında önemli bir rol oynayan iki anahtar proteinde azalmaya yol açtığını buldu. .
Hücre Raporlarında yayınlanan sonuçlar, özellikle mevcut tedavilere yanıt vermeyen hastalar için Alzheimer hastalığının tedavisi için potansiyel bir strateji önermektedir.
Bu yeni çalışmada araştırmacılar, Alzheimer hastalarındaki doğal genetik değişkenliği inceleyen kök hücre temelli bir yaklaşım kullanarak hastalığa yol açan alternatif yol hakkında fikir sahibi oldular. Araştırmacılar, iki Alzheimer araştırma grubu olan Dini Düzen Çalışmaları ve Acele Hafıza ve Yaşlanma Projesi katılımcılarından elde edilen progenitör kök hücrelerden SORL1 genini çıkarmak için CRISPR teknolojilerini kullandı.
Daha sonra kök hücreleri, SORL1’in çıkarılmasının her hücre tipi üzerindeki etkisini incelemek için dört farklı beyin hücresine farklılaşacak şekilde programladılar. En dramatik etki nöronlarda ve beyindeki “destek” hücrede (astrositler) görüldü. SORL1’den yoksun nöronlar, Alzheimer hastalığının iki önemli proteini olan APOE ve CLU’nun seviyelerinde özellikle belirgin bir azalma gösterdi.
APOE ve CLU olmadan nöronlar, damlacıklar halinde biriken ve nöronların birbirleriyle iletişim kurma yeteneklerini bozabilecek lipitleri gerektiği gibi düzenleyemez. Araştırmacılar, grubun 50 üyesinin beyin dokusundaki SORL1 ekspresyonundaki doğal genetik çeşitliliği inceleyerek laboratuar temelli sonuçlarını doğruladılar ve nöronlardaki düşük SORL1 aktivitesinin bu kişilerde azalan APOE ve CLU ile ilişkili olduğunu bir kez daha buldular.
Tarihsel olarak araştırmacılar, Alzheimer hastalığının üç güçlü genetik etkenini (APP, PSEN1 ve PSEN2) incelediler; bunlar genellikle kalıtsal, erken başlangıçlı Alzheimer’da (65 yaşından önce AD tanısı konur) mutasyona uğrar. Her ne kadar geç başlangıçlı (“sporadik”) Alzheimer hastası birçok insanda genler, yaşam tarzı ve çevre arasındaki daha karmaşık etkileşim hastalığın ortaya çıkışını belirlese de, klinik öncesi modeller ve hücre temelli sistemler Alzheimer hastalığını modellemek için büyük ölçüde bu genlerdeki mutasyonlara dayanır. hastalık. Beyindeki amiloid-beta plaklarının bolluğu da dahil olmak üzere Alzheimer hastalığının temel nörolojik özellikleri de bireyler arasında farklılık göstermektedir.
Ann’den ilgili yazar Tracy Young-Pearse şunları söyledi: “Çalışmamız, SORL1 ile başlayan ve şu anda APOE ile birleştiğini gördüğümüz ‘moleküler yolu’ anlamaya çalışan geniş bir birey koleksiyonundan insan hücreleriyle yapılan ilk çalışmalardan biridir.” Romney Nörolojik Hastalıklar Merkezi. “Araştırmamız Alzheimer hastalığına giden bunları ve diğer moleküler yolları hedef alan müdahaleler geliştirmenin önemine işaret ediyor. AD’deki alt türe özgü farklılıkları ne kadar çok anlarsak, her hastada esas olarak hastalığa neden olan sorunu düzeltmeye çalışmak için akılcı terapötik müdahaleleri o kadar iyi tasarlayabiliriz.”
Araştırmacılar, mikroglia (bağışıklık fonksiyonlarını yerine getiren beyin hücreleri) gibi Alzheimer hastalığına yol açabilecek diğer yolları araştırmaya devam ediyor. Araştırmacılar, Alzheimer hastalığının genel popülasyondaki seyrini yansıtan çalışma modellerini ve tekniklerini kullanarak, Alzheimer hastalığında önemli olan ek biyolojik yolları belirlemeyi umuyorlar.
Buna ek olarak Brigham araştırmacıları, amiloid proteini ile ilgili önemli keşiflerin yapılması da dahil olmak üzere Alzheimer hastalığının moleküler ve genetik temellerinin anlaşılmasında liderlik rolü oynadılar. İki yeni anti-amiloid tedavisi, aducanumab ve lecanemab, sırasıyla ABD Gıda ve İlaç İdaresi’nin hızlandırılmış ve geleneksel onayını almıştır, ancak tüm hastalar bu ilaçlara yanıt vermediğinden diğer tedavi seçeneklerini garanti etmektedir.
Bu çalışma Ulusal Sağlık Enstitüleri (F31AG063399, U01AG072572, U01AG061356, RF1NS117446 ve R01AG055909) tarafından desteklenmiştir.
İlgili