İnsan bağışıklık sistemi inanılmaz derecede çok yönlüdür. En yetenekli çoklu görevliler arasında, enfeksiyonla savaşmaktan enflamasyonu dizginlemeye ve yeni oluşan tümörleri öldürmeye kadar her şeydeki rolleriyle tanınan T hücreleri vardır.
Şimdi, şaşırtıcı yeni bir keşifte, Sağlık Tıp Okulu araştırmacıları, bağırsakta yapılan bir düzenleyici T hücrelerinin (Treg’ler) sınıfının, yaralı kasları onarmada ve hasarlı karaciğerleri onarmada rol oynadığını keşfettiler.
Daha da beklenmedik bir dönüşte, araştırmacılar bağırsak mikroplarının, vücutta devriye gezen ve uzak yaralanma bölgelerinden gelen tehlike sinyallerine yanıt veren bağışıklık şifacıları olarak hareket eden Treg’lerin üretimini beslediğini keşfettiler.
Fareler üzerinde yapılan deneylere dayanan ve 22 Şubat’ta Immunity dergisinde yayınlanan sonuçlar, bağırsak mikrobiyotasının bağırsağın ötesindeki çeşitli fizyolojik işlevleri düzenlemede ne kadar önemli olduğunu gösteren artan sayıda kanıta katkıda bulunuyor. Ek olarak, bulgular, bağırsak bağışıklık hücrelerinin iltihaplanmayı evcilleştirmede ve bağırsakların ötesine uzanan hasarı iyileştirmede çok daha geniş bir repertuara sahip olabileceğini göstermektedir.
Kıdemli çalışma, “Gözlemlerimiz, bağırsak mikroplarının, sürekli olarak bağırsaktan çıkan ve vücuttaki uzak bölgelerdeki hasarı algılayan nöbetçiler olarak hareket eden ve daha sonra bu hasarı onarmak için elçiler olarak hareket eden bir düzenleyici T hücresi sınıfının üretimini yönlendirdiğini gösteriyor” dedi. HMS’deki Blavatnik Enstitüsü’nde immünoloji profesörü olan yazar Diane Mathis.
Ekip, bulguların farelerde yapılan deneylere dayandığına ve daha büyük hayvanlarda ve insanlarda tekrarlanması gerektiğine dikkat çekiyor. Bununla birlikte, sonuçlar, bağırsak mikroplarının gücünden yararlanarak yaralanmadan kurtulmayı hızlandırma konusunda ilginç olasılıklar ortaya koyuyor.
Mathis’in söylediğine göre, başka bir tanatalize etme olasılığı, bu bulguyu, karaciğerde yağ birikiminin karaciğer hücresi hasarına ve ölüme yol açtığı yaygın bir durum olan yağlı karaciğer hastalığı için tedaviler tasarlamak için kullanma potansiyelidir.
Şans eseri bir ipucu
Düzenleyici T hücreleri veya Treg’ler oldukça uzmanlaşmıştır. Lokal inflamasyonu kontrol ettikleri ve organa özgü bağışıklığı düzenledikleri çeşitli organlarda bulunurlar.
Araştırmacılar normalde kalın bağırsakta bulunan Treg türlerine zaten aşinaydılar. Bu hücreler, vücudu gıda alerjenlerinden, kolit gibi otoimmün durumlardan ve hatta kolon kanserinden korumak gibi bağırsak sağlığının korunmasında önemli bir rol oynar. Araştırmacılar ayrıca bağırsak mikroplarının, Treg üretimini kontrol ederek bağırsak bağışıklığının düzenleyicileri olarak hareket ettiğini biliyorlardı, ancak bağırsak Treg’lerinin bağırsağın ötesindeki dokuları ve süreçleri etkileyebileceğine dair çok az kanıt görmüşlerdi.
“Gözlemlerimiz, bağırsak mikroplarının, sürekli olarak bağırsaktan çıkan ve vücuttaki uzak bölgelerdeki hasarı algılayan nöbetçiler olarak hareket eden ve daha sonra bu hasarı onarmak için elçiler olarak hareket eden bir düzenleyici T hücresi sınıfının üretimini yönlendirdiğini gösteriyor.”
— Diane Mathis, Blavatnik Enstitüsü’nde immünoloji profesörü
Bu nedenle, farklı organlardaki çeşitli bağışıklık hücrelerinin rutin bir kataloglaması sırasında kas hücreleriyle karışmış bağırsak Treg’leriyle karşılaştıklarında, araştırmacılar şaşkına döndü. Bu kolonik Treg’ler, ince ve kalın bağırsakların dışında nadiren bulunmuştur.
HMS’de immünoloji alanında araştırma görevlisi olan çalışmanın ilk yazarı Bola Hanna, “Çok benzer görünen ve bağırsaktan türetilen Treg’lerin tüm aynı özelliklerine sahip bazı hücrelere rastladım” dedi. “Bu dikkatimizi çekti çünkü bu hücrelerin bağırsakta üretildiğini ve mikrobita tarafından şekillendirildiğini biliyoruz.”
Kas neden bağırsak bağışıklık hücrelerini içerir? Ekip daha yakından incelemeye karar verdi.
Şüpheli bir kimliği doğrulama
Araştırmacıların olağandışı gözlemlerini doğrulamak için önce kas dokusunda buldukları Treg’lerin gerçek kimliğini belirlemeleri gerekiyordu. Bunların gerçekten göründükleri kolonik Tregler olduğunu göstermeleri gerekiyordu. Bunu yapmak için, bilim adamları hücrelerin moleküler imzalarını analiz ettiler. Analiz, bunların gerçekten de kolon benzeri Treg’ler olduğunu doğruladı. Daha sonra bilim adamları kolonik Treg’leri ışıkla etiketlediler ve farelerin vücutları arasında dolaşırken onları takip ettiler. Ekip, bu hafif etiketli hücrelerin farelerin bağırsaklarını terk ettiğini ve hayvanların vücutlarının diğer bölgelerine göç ettiğini gözlemledi. Son olarak, her bir hücreyi işaretleyen benzersiz bir tür barkod olan antijenler için Treg’lerin yüzey reseptörlerine baktılar.
Hanna, “Kasta bulduğumuz bağışıklık hücreleri, bağırsaktaki eşdeğer Treg hücreleriyle aynı barkodları paylaştı” dedi.
Daha sonra araştırmacılar, bu hücrelerin kas yenilenmesinde rol oynayıp oynamadığını araştırdı.
Bir deneyde, bu kolonik Treg sınıfından yoksun olacak şekilde genetiği değiştirilmiş fareler, belirgin şekilde daha yavaş kas iyileşme oranları gösterdi. İyileşme sürecini daha yakından inceleyen araştırmacılar, bu hayvanların yaralı kas dokusunda daha yüksek düzeyde iltihaplanma olduğunu buldular. Ve sonunda iyileştiklerinde, fareler zayıf kas onarımının bir işareti olan kas skarlaşması veya fibrozis geliştirdiler.
Bağırsak mikroplarının kas dokusunu iyileştirmek için kolonik Treg üretimini tetikleyip tetiklemediğini belirlemek için araştırmacılar, yararlı bağırsak bakterilerini tüketmek için fareleri antibiyotiklerle beslediler. Antibiyotiklerle tedavi edilen fareler, kas yaralanmasından kurtulmak için daha zor zamanlar geçirdi. Bağırsak mikrobiyotaları yenilendiğinde, hayvanların kaslarını iyileştirme yetenekleri de eski haline döndü.
Diğer deneyler, kolonik Treg’lerin, IL-17 adı verilen bir enflamatuar sinyali baskılayarak kas iyileşme sürecine yardımcı olduğunu gösterdi. Kesin bir zaman aralığında bu sinyalin seviyelerinin düşürülmesi, enflamatuar yanıtı yumuşattı ve iyileşme süreci için artık ihtiyaç kalmadığında enflamasyonun durdurulmasına yardımcı oldu.
Hanna, “Kaslar iyileşirken, belirli bir zaman dilimi içinde belirli bir dozda iltihaplanmaya ihtiyacınız var” dedi. “Ve bağırsaktan türetilen bu düzenleyici T hücrelerinin yokluğunda, iltihaplanma derecesinin arttığını ve daha uzun süre uzadığını ve sonunda daha düşük onarıma sahip olduğunuzu bulduk.”
Daha sonra, araştırmacılar bağırsak bağışıklık hücrelerinin daha genel olarak benzer bir hasar-onarım rolü oynayıp oynamadığını görmek istediler.
Bu soruyu cevaplamak için karaciğer, böbrekler ve dalak dahil olmak üzere çeşitli organlarda bağırsak Treg varlığının izlerini aradılar. Bu organların tümü, bağırsak Treg’lerini içeriyordu, ancak yaralı kaslarda görülenden daha düşük seviyelerde. Bağırsak Treg’lerinin bu organlardaki yaralanmaya yanıt olarak artıp artmayacağını belirlemek için, araştırmacılar bir grup farede yağlı karaciğer hastalığını indükledi. Karaciğerde anormal yağ birikimi ile belirgin olan yağlı karaciğer hastalığı, karaciğerde skarlaşmaya, hücre ölümüne ve organ hasarına yol açabilir.
Araştırmacıların deneyleri, yağlı karaciğerleri olan farelerin, sağlıklı karaciğerleri olan farelere göre belirgin şekilde daha yüksek kolonik Treg seviyelerine sahip olduğunu gösterdi – bu, bağırsak Treg’lerinin bağırsak dışındaki iltihaplanmayı kontrol etmedeki rolünü doğrulayan bir gözlem.
Ayrıca, yağlı karaciğerleri olan ve aynı zamanda bağırsak Treg’lerinden yoksun olacak şekilde genetik olarak tasarlanmış fareler, hastalıklarından belirgin şekilde daha kötü sonuçlar aldı ve daha kötü karaciğer skarları gösterdi. Ekip, bu bulgunun bağırsak Treg hücrelerinin yağlı karaciğer hastalığında iltihaplanmayı ve yara izini azaltmadaki koruyucu rolünü doğruladığını belirtti.
Terapötik çıkarımlar
Çalışma, bağırsak mikropları ile bağışıklık sistemi arasındaki önemli bir etkileşimi aydınlatarak, bağırsak bakterilerinin bağırsak dışındaki bağışıklık fonksiyonunu etkilemede oynayabileceği çok yönlü rolü vurgulamaktadır.
Ancak bunun ötesinde sonuçlar, sağlıklı bir bağırsak mikrobiyotasını korumanın önemini vurguluyor. Çalışmanın gündeme getirdiği ilginç bir soru, ilaçların bağırsak mikrobiyotasını bozarak iyileşme tepkisini engelleme potansiyeli göz önüne alındığında, kas-iskelet sistemi yaralanmaları olan kişilerde antibiyotik tedavisinin zamanlamasıdır.
Mathis, “Antibiyotiklerin, yararlı bağırsak mikroplarını, ana işlevlerinin, yani zararlı bakterileri öldürmek olan tali hasar olarak yok edebildiği iyi biliniyor” dedi. “Sonuçlarımız, kas iyileşmesinin çok ötesine geçen birçok nedenden dolayı önemli olan makul antibiyotik kullanımının önemini daha da vurgulamaktadır.”
Sonraki araştırmalarda doğrulanırsa, sonuçlar ayrıca yağlı karaciğerlerin veya yaralı iskelet kaslarının iyileşmesini desteklemek için yararlı mikropların kullanıldığı yeni tedavilerin tasarımına bilgi verebilir.
Yazarlar, daha genel olarak, bulguların bağırsak bağışıklık hücrelerinin vücuttaki diğer çeşitli organlardaki hasarın iyileşmesine dahil olma olasılığını artırdığını eklediler – sonraki araştırmalarında keşfetmeyi planladıkları bir soru.
Yardımcı araştırmacılar arasında Gang Wang, Silvia Galván-Peña, Alexander Mann, Ricardo Ramirez, Andrés Muñoz-Rojas, Kathleen Smith, Min Wan ve Christophe Benoist yer aldı.
Açıklama: Mathis, Abata Therapeutics’in kurucu ortağı ve bilimsel danışma kurulu üyesidir.
Çalışma, NIH (R01 AR070334), JPB Vakfı ve Pfizer, Inc.’den gelen hibelerle ve bir Deutsche Forschungsgemeinschaft bursunun (HA 8510/1) ve bir EMBO Uzun Süreli Bursunun (ACTF 547) kısmi desteğiyle finanse edildi. -2019).
Şimdi, şaşırtıcı yeni bir keşifte, Sağlık Tıp Okulu araştırmacıları, bağırsakta yapılan bir düzenleyici T hücrelerinin (Treg’ler) sınıfının, yaralı kasları onarmada ve hasarlı karaciğerleri onarmada rol oynadığını keşfettiler.
Daha da beklenmedik bir dönüşte, araştırmacılar bağırsak mikroplarının, vücutta devriye gezen ve uzak yaralanma bölgelerinden gelen tehlike sinyallerine yanıt veren bağışıklık şifacıları olarak hareket eden Treg’lerin üretimini beslediğini keşfettiler.
Fareler üzerinde yapılan deneylere dayanan ve 22 Şubat’ta Immunity dergisinde yayınlanan sonuçlar, bağırsak mikrobiyotasının bağırsağın ötesindeki çeşitli fizyolojik işlevleri düzenlemede ne kadar önemli olduğunu gösteren artan sayıda kanıta katkıda bulunuyor. Ek olarak, bulgular, bağırsak bağışıklık hücrelerinin iltihaplanmayı evcilleştirmede ve bağırsakların ötesine uzanan hasarı iyileştirmede çok daha geniş bir repertuara sahip olabileceğini göstermektedir.
Kıdemli çalışma, “Gözlemlerimiz, bağırsak mikroplarının, sürekli olarak bağırsaktan çıkan ve vücuttaki uzak bölgelerdeki hasarı algılayan nöbetçiler olarak hareket eden ve daha sonra bu hasarı onarmak için elçiler olarak hareket eden bir düzenleyici T hücresi sınıfının üretimini yönlendirdiğini gösteriyor” dedi. HMS’deki Blavatnik Enstitüsü’nde immünoloji profesörü olan yazar Diane Mathis.
Ekip, bulguların farelerde yapılan deneylere dayandığına ve daha büyük hayvanlarda ve insanlarda tekrarlanması gerektiğine dikkat çekiyor. Bununla birlikte, sonuçlar, bağırsak mikroplarının gücünden yararlanarak yaralanmadan kurtulmayı hızlandırma konusunda ilginç olasılıklar ortaya koyuyor.
Mathis’in söylediğine göre, başka bir tanatalize etme olasılığı, bu bulguyu, karaciğerde yağ birikiminin karaciğer hücresi hasarına ve ölüme yol açtığı yaygın bir durum olan yağlı karaciğer hastalığı için tedaviler tasarlamak için kullanma potansiyelidir.
Şans eseri bir ipucu
Düzenleyici T hücreleri veya Treg’ler oldukça uzmanlaşmıştır. Lokal inflamasyonu kontrol ettikleri ve organa özgü bağışıklığı düzenledikleri çeşitli organlarda bulunurlar.
Araştırmacılar normalde kalın bağırsakta bulunan Treg türlerine zaten aşinaydılar. Bu hücreler, vücudu gıda alerjenlerinden, kolit gibi otoimmün durumlardan ve hatta kolon kanserinden korumak gibi bağırsak sağlığının korunmasında önemli bir rol oynar. Araştırmacılar ayrıca bağırsak mikroplarının, Treg üretimini kontrol ederek bağırsak bağışıklığının düzenleyicileri olarak hareket ettiğini biliyorlardı, ancak bağırsak Treg’lerinin bağırsağın ötesindeki dokuları ve süreçleri etkileyebileceğine dair çok az kanıt görmüşlerdi.
“Gözlemlerimiz, bağırsak mikroplarının, sürekli olarak bağırsaktan çıkan ve vücuttaki uzak bölgelerdeki hasarı algılayan nöbetçiler olarak hareket eden ve daha sonra bu hasarı onarmak için elçiler olarak hareket eden bir düzenleyici T hücresi sınıfının üretimini yönlendirdiğini gösteriyor.”
— Diane Mathis, Blavatnik Enstitüsü’nde immünoloji profesörü
Bu nedenle, farklı organlardaki çeşitli bağışıklık hücrelerinin rutin bir kataloglaması sırasında kas hücreleriyle karışmış bağırsak Treg’leriyle karşılaştıklarında, araştırmacılar şaşkına döndü. Bu kolonik Treg’ler, ince ve kalın bağırsakların dışında nadiren bulunmuştur.
HMS’de immünoloji alanında araştırma görevlisi olan çalışmanın ilk yazarı Bola Hanna, “Çok benzer görünen ve bağırsaktan türetilen Treg’lerin tüm aynı özelliklerine sahip bazı hücrelere rastladım” dedi. “Bu dikkatimizi çekti çünkü bu hücrelerin bağırsakta üretildiğini ve mikrobita tarafından şekillendirildiğini biliyoruz.”
Kas neden bağırsak bağışıklık hücrelerini içerir? Ekip daha yakından incelemeye karar verdi.
Şüpheli bir kimliği doğrulama
Araştırmacıların olağandışı gözlemlerini doğrulamak için önce kas dokusunda buldukları Treg’lerin gerçek kimliğini belirlemeleri gerekiyordu. Bunların gerçekten göründükleri kolonik Tregler olduğunu göstermeleri gerekiyordu. Bunu yapmak için, bilim adamları hücrelerin moleküler imzalarını analiz ettiler. Analiz, bunların gerçekten de kolon benzeri Treg’ler olduğunu doğruladı. Daha sonra bilim adamları kolonik Treg’leri ışıkla etiketlediler ve farelerin vücutları arasında dolaşırken onları takip ettiler. Ekip, bu hafif etiketli hücrelerin farelerin bağırsaklarını terk ettiğini ve hayvanların vücutlarının diğer bölgelerine göç ettiğini gözlemledi. Son olarak, her bir hücreyi işaretleyen benzersiz bir tür barkod olan antijenler için Treg’lerin yüzey reseptörlerine baktılar.
Hanna, “Kasta bulduğumuz bağışıklık hücreleri, bağırsaktaki eşdeğer Treg hücreleriyle aynı barkodları paylaştı” dedi.
Daha sonra araştırmacılar, bu hücrelerin kas yenilenmesinde rol oynayıp oynamadığını araştırdı.
Bir deneyde, bu kolonik Treg sınıfından yoksun olacak şekilde genetiği değiştirilmiş fareler, belirgin şekilde daha yavaş kas iyileşme oranları gösterdi. İyileşme sürecini daha yakından inceleyen araştırmacılar, bu hayvanların yaralı kas dokusunda daha yüksek düzeyde iltihaplanma olduğunu buldular. Ve sonunda iyileştiklerinde, fareler zayıf kas onarımının bir işareti olan kas skarlaşması veya fibrozis geliştirdiler.
Bağırsak mikroplarının kas dokusunu iyileştirmek için kolonik Treg üretimini tetikleyip tetiklemediğini belirlemek için araştırmacılar, yararlı bağırsak bakterilerini tüketmek için fareleri antibiyotiklerle beslediler. Antibiyotiklerle tedavi edilen fareler, kas yaralanmasından kurtulmak için daha zor zamanlar geçirdi. Bağırsak mikrobiyotaları yenilendiğinde, hayvanların kaslarını iyileştirme yetenekleri de eski haline döndü.
Diğer deneyler, kolonik Treg’lerin, IL-17 adı verilen bir enflamatuar sinyali baskılayarak kas iyileşme sürecine yardımcı olduğunu gösterdi. Kesin bir zaman aralığında bu sinyalin seviyelerinin düşürülmesi, enflamatuar yanıtı yumuşattı ve iyileşme süreci için artık ihtiyaç kalmadığında enflamasyonun durdurulmasına yardımcı oldu.
Hanna, “Kaslar iyileşirken, belirli bir zaman dilimi içinde belirli bir dozda iltihaplanmaya ihtiyacınız var” dedi. “Ve bağırsaktan türetilen bu düzenleyici T hücrelerinin yokluğunda, iltihaplanma derecesinin arttığını ve daha uzun süre uzadığını ve sonunda daha düşük onarıma sahip olduğunuzu bulduk.”
Daha sonra, araştırmacılar bağırsak bağışıklık hücrelerinin daha genel olarak benzer bir hasar-onarım rolü oynayıp oynamadığını görmek istediler.
Bu soruyu cevaplamak için karaciğer, böbrekler ve dalak dahil olmak üzere çeşitli organlarda bağırsak Treg varlığının izlerini aradılar. Bu organların tümü, bağırsak Treg’lerini içeriyordu, ancak yaralı kaslarda görülenden daha düşük seviyelerde. Bağırsak Treg’lerinin bu organlardaki yaralanmaya yanıt olarak artıp artmayacağını belirlemek için, araştırmacılar bir grup farede yağlı karaciğer hastalığını indükledi. Karaciğerde anormal yağ birikimi ile belirgin olan yağlı karaciğer hastalığı, karaciğerde skarlaşmaya, hücre ölümüne ve organ hasarına yol açabilir.
Araştırmacıların deneyleri, yağlı karaciğerleri olan farelerin, sağlıklı karaciğerleri olan farelere göre belirgin şekilde daha yüksek kolonik Treg seviyelerine sahip olduğunu gösterdi – bu, bağırsak Treg’lerinin bağırsak dışındaki iltihaplanmayı kontrol etmedeki rolünü doğrulayan bir gözlem.
Ayrıca, yağlı karaciğerleri olan ve aynı zamanda bağırsak Treg’lerinden yoksun olacak şekilde genetik olarak tasarlanmış fareler, hastalıklarından belirgin şekilde daha kötü sonuçlar aldı ve daha kötü karaciğer skarları gösterdi. Ekip, bu bulgunun bağırsak Treg hücrelerinin yağlı karaciğer hastalığında iltihaplanmayı ve yara izini azaltmadaki koruyucu rolünü doğruladığını belirtti.
Terapötik çıkarımlar
Çalışma, bağırsak mikropları ile bağışıklık sistemi arasındaki önemli bir etkileşimi aydınlatarak, bağırsak bakterilerinin bağırsak dışındaki bağışıklık fonksiyonunu etkilemede oynayabileceği çok yönlü rolü vurgulamaktadır.
Ancak bunun ötesinde sonuçlar, sağlıklı bir bağırsak mikrobiyotasını korumanın önemini vurguluyor. Çalışmanın gündeme getirdiği ilginç bir soru, ilaçların bağırsak mikrobiyotasını bozarak iyileşme tepkisini engelleme potansiyeli göz önüne alındığında, kas-iskelet sistemi yaralanmaları olan kişilerde antibiyotik tedavisinin zamanlamasıdır.
Mathis, “Antibiyotiklerin, yararlı bağırsak mikroplarını, ana işlevlerinin, yani zararlı bakterileri öldürmek olan tali hasar olarak yok edebildiği iyi biliniyor” dedi. “Sonuçlarımız, kas iyileşmesinin çok ötesine geçen birçok nedenden dolayı önemli olan makul antibiyotik kullanımının önemini daha da vurgulamaktadır.”
Sonraki araştırmalarda doğrulanırsa, sonuçlar ayrıca yağlı karaciğerlerin veya yaralı iskelet kaslarının iyileşmesini desteklemek için yararlı mikropların kullanıldığı yeni tedavilerin tasarımına bilgi verebilir.
Yazarlar, daha genel olarak, bulguların bağırsak bağışıklık hücrelerinin vücuttaki diğer çeşitli organlardaki hasarın iyileşmesine dahil olma olasılığını artırdığını eklediler – sonraki araştırmalarında keşfetmeyi planladıkları bir soru.
Yardımcı araştırmacılar arasında Gang Wang, Silvia Galván-Peña, Alexander Mann, Ricardo Ramirez, Andrés Muñoz-Rojas, Kathleen Smith, Min Wan ve Christophe Benoist yer aldı.
Açıklama: Mathis, Abata Therapeutics’in kurucu ortağı ve bilimsel danışma kurulu üyesidir.
Çalışma, NIH (R01 AR070334), JPB Vakfı ve Pfizer, Inc.’den gelen hibelerle ve bir Deutsche Forschungsgemeinschaft bursunun (HA 8510/1) ve bir EMBO Uzun Süreli Bursunun (ACTF 547) kısmi desteğiyle finanse edildi. -2019).